Ранвэк (табл. пролонг. высвоб. п. пл. о. 15 мг № 28) Ортат АО Россия ЭббВи С.р.л Италия в аптеках города

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-005946
Дата регистрации:	29.11.2019
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Общество с ограниченной ответственностью "ЭббВи"
Дата переоформления:	11.08.2020
Дата окончания действия:	29.11.2024
Срок введения в гражданский оборот до:	5 лет
Торговое наименование лекарственного препарата:	РАНВЭК
Международное непатентованное или химическое наименование:	Упадацитиниб

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой	15 мг	2 года	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры (4 шт.) - пачки картонные (28 шт.) - In-Bulk 7 шт. - блистеры (4 шт.) - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Акционерное общество "ОРТАТ" (АО "ОРТАТ")	157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново	Россия
2	Выпускающий контроль качества	ЭббВи С.р.Л.	S.R. 148 Pontina Km 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy	Италия
3	Производитель (готовой ЛФ)	ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В.	Manorhamilton Road, Sligo, Ireland	Ирландия
4	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	ЭббВи С.р.Л.	S.R. 148 Pontina Km 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy	Италия
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Акционерное общество "ОРТАТ" (АО "ОРТАТ")	157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново	Россия
6	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	ЭббВи С.р.Л.	S.R. 148 Pontina Km 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy	Италия

Фармако-терапевтическая группа
селективный иммунодепрессант

Код АТХ	АТХ
L04AA44	Упадацитиниб

РАНВЭК (Runvak)

Лекарственная форма:  
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

Состав:
Действующее вещество: упадацитиниба гемигидрат (в пересчете на безводный упадацитиниб) - 15,4 (15.0) мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2208, 3550 мПа-с, маннитол, винная кислота, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

пленочное покрытие Опадрай II пурпурный (Opadry® II Purple): поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, титана диоксид, железа оксид черный, железа оксид красный Е172.

Описание:
Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, однородного фиолетового цвета с гравировкой "а15" на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:
Селективные иммунодепрессанты

Фармакодинамика:
Механизм действия

Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.

Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAK1. Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3.

Фармакодинамические эффекты

Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STATS и ингибирование ИЛ-7-индуцированного фосфорилирования STAT5

Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата.

Лимфоциты

Во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до 36 недели. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.

Иммуноглобулины

В контролируемом периоде во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений.

Высокочувствительный С-реактивный белок

Во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние упадацитиниба на длину интервала QTc оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QTc в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.

Фармакокинетика:
В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает равновесных концентраций в плазме крови в течение 4х дней с незначительным аккумулированием после применения один раз в сутки в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК

Всасывание
Тmax (ч)	2-4
Влияние пищи с высоким содержанием жиров (по сравнению с приемом натощак)	Клинически значимое влияние отсутствует AUC: ↑ 29%, Сmax ↑ 39%
Распределение
Связывание с белками плазмы крови (%)	52
Коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме	1,0
Метаболизм
Метаболизм	CYP3A, CYP2D6 (незначительно) Активные метаболиты отсутствуют
Выведение
Период полувыведения в конечной фазе t1/2 (ч)	9-14
Выведение с мочой в неизменном виде (%)а	24
Выведение с калом в неизменном виде (%)а	38
Выведение в виде метаболитов (%)а	34

а На основании введения единичной дозы раствора [14С] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.

Особые группы пациентов

Масса тела, пол, раса, возраст

Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Значение Сmax упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28% и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение Сmax упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Метаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом CYP3A при минимальном участии цитохрома CYP2D6. Влияние совместного применения с другими препаратами на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в Таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами

Совместно применяемый препарат

Совместно применяемый препарат	Режим дозирования совместно применяемого препарата	Режим дозирования упадацитиниба	N	Отношение (90% ДИ)a		Клинический эффект
				Сmax	AUC
Кетоконазол	400 мг 1 р/сут×6 дней	3 мг однократноb	11	1,70 (1,55-1,89)	1,75 (1,62-1,88)	При длительном лечении применять с осторожностью
Рифампицин	600 мг 1 р/сут×9 дней	12 мг однократноb	12	0,49 (0,44-0,55)	0,39 (0,37-0,42)	Может снизить эффективность
ДИ - доверительный интервал a Сравнение соотношения значений Сmax и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами. b Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и лекарственные препараты, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы CYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Влияние упадацитиниба на концентрации других лекарственных препаратов в плазме крови приведено в Таблице 3.

Таблица 3. Изменение фармакокинетики совместно применяемых лекарственных препаратов в присутствии упадацитиниба

Совместно применяемый препарат

Совместно применяемый препарат	Режим дозирования совместно применяемого препарата	Режим дозирования упадацитиниба	N	Отношение (90% ДИ)a		Клинический эффект
				Сmax	AUC
Мидазолам	5 мг однократно	30 мг 1 р/сут×10 дней	20	0,74 (0,68-0,80)	0,74 (0,68-0,80)	Коррекция дозы не требуется
Розувастатин	5 мг однократно	30 мг 1 р/сут×10 дней	12	0,77 (0,63-0,94)	0,67 (0,56-0,82)	Коррекция дозы не требуется
Аторвастатин	10 мг однократно	30 мг 1 р/сут×10 дней	24	0,88 (0,79-0,97)	0,77 (0,70-0,85)	Коррекция дозы не требуется
ДИ - доверительный интервал a Сравнение соотношения значений Сmax и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением препарата без совместного применения с упадацитинибом.

Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9.

Краткая информация о клинических исследованиях

Эффективность и безопасность применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз в сутки оценивалась в пяти рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях фазы 3 у взрослых пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до высокой активности заболевания.

Препарат РАНВЭК сравнивался с плацебо в исследованиях SELECT-COMPARE, SELECT-NEXT и SELECT-BEYOND; метотрексатом - в исследованиях SELECT-EARLY и SELECT-MONOTHERAPY; адалимумабом - в исследовании SELECT-COMPARE.

Изучаемая популяция включала следующих пациентов:

- метотрексат-наивные (SELECT-EARLY);

- с недостаточным ответом на терапию метотрексатом (SELECT-MONOTHERAPY и SELECT-COMPARE);

- с неадекватным ответом на традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (SELECT-NEXT);

- с неадекватным ответом на хотя бы один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) или его непереносимостью (SELECT-BEYOND).

Во всех исследованиях значительно большее количество пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, достигали ответов ACR20, ACR50 и ACR70 через 12 недель по сравнению с группами контроля (плацебо, метотрексат и адалимумаб), за исключением ACR70 в исследовании SELECT-BEYOND.

По всем параметрам отмечено быстрое наступление эффекта от лечения с достоверной разницей по ACR20, отмеченной на первой неделе, с последующим его нарастанием в течение 12 недель. Поддержание устойчивого ответа на лечение (в комбинации с метотрексатом или в режиме монотерапии) по параметрам ACR20/50/70 наблюдалось не менее 1-го года. Лечение препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг в монотерапии или в комбинации с традиционными БПВП приводило к статистически достоверному улучшению индивидуальных компонентов шкалы ACR. включая число болезненных, припухших суставов, оценку пациентом и врачом общего состояния здоровья, HAQ-DI, оценку боли и уровень высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с плацебо или метотрексатом. Во всех исследованиях была отмечена достоверно более высокая частота достижения ремиссии по индексу DAS28-CPB <2,6 в группе лечения препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг по сравнению с группами контроля. Во всех исследованиях лечение препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг приводило к достоверному уменьшению продолжительности и выраженности утренней скованности по сравнению с плацебо и метотрексатом. Лечение препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг приводило к достоверному замедлению прогрессирования структурного повреждения суставов по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 в исследовании SELECT-COMPARE, а также в режиме монотерапии по сравнению с метотрексатом на неделе 24 в исследовании SELECT-EARLY. Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (изменение mTSS ≤0) при лечении препаратом РАНВЭК 15 мг была достоверно выше по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 и по сравнению с метотрексатом на неделе 24.

Показания:

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов.

Противопоказания:
- Гиперчувствительность к компонентам препарата

- Беременность и период грудного вскармливания

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью:
- Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата РАНВЭК у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A.

- Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК с другими сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK.

- Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.

Беременность и лактация:
Беременность

Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата.

Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.

В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу (15 мг) для крыс и кроликов соответственно. Далее, согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей.

Предполагаемый риск развития основных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.

Клинические соображения

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 недели беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 мг/кг/сутки и 25 мг/кг/сутки соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC).

В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой - 1,5 мг/кг/сутки. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сутки прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сутки приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба.

В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сутки. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сутки, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сутки, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.

В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста.

Не следует применять препарат РАНВЭК во время грудного вскармливания.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат.

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Контрацепция

В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов.

Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата РАНВЭК и, по меньшей мере, в течение 4-х недель после окончания лечения.

Фертильность

Исследования у животных не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Способ применения и дозы:
Для приема внутрь.

Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая.

Рекомендованная доза

Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.

Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными БПВП.

Не рекомендуется начинать терапию препаратом РАНВЭК у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 500 клеток/мм³. абсолютным числом нейтрофилов менее 1000 клеток/мм³ или с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата РАНВЭК его необходимо принять как можно скорее.

Очередную запланированную дозу необходимо принять в соответствии с запланированным графиком.

Прекращение приема препарата

Терапию препаратом РАНВЭК необходимо прекратить в случае развития у пациента тяжелой инфекции на время, пока не будет обеспечен контроль инфекции.

Может потребоваться прекращение терапии в связи с отклонениями лабораторных показателей (см. Таблицу 4).

Таблица 4. Рекомендованное прекращение приема препарата в связи с отклонениями лабораторных показателей

Лабораторные показатели

Лабораторные показатели	Рекомендации
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН)	Лечение следует прервать, если показатель АЧН ниже 1000 клеток/мм³, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения
Абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ)	Лечение следует прервать, если показатель АЧЛ ниже 500 клеток/мм³, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения
Гемоглобин (Hb)	Лечение следует прервать, если показатель Hb ниже 8 г/дл, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения
Трансаминазы печени	Лечение следует временно прервать при подозрении на медикаментозное поражение печени

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек

Выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса.

Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы препарата не требуется. Исследования применения препарата РАНВЭК у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Применение препарата РАНВЭК не рекомендовано у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Применение у пациентов пожилого возраста

Из 4381 пациентов, получавших лечение в пяти клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 906 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 146 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Не наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. Однако побочные эффекты чаще наблюдались у людей пожилого возраста.

Дети

Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Побочные эффекты:
Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частота нежелательных явлений, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного препарата, не может напрямую сравниваться с показателями в клинических исследованиях другого лекарственного препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в практике.

Всего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 принимали препарат в течение, по крайней мере, одного года. В исследованиях 3-й фазы 2630 пациентов получали, по крайней мере, 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года.

Были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз в день, и 1042 пациентов, принимавших плацебо), для оценки безопасности применения лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12-14 недель с момента начала терапии.

Таблица 5. Частота развития нежелательных реакций (≥ 1%) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг в плацебо-контролируемых исследованиях

Нежелательная реакция	РАНВЭК 15 мг	Плацебо
	n=1035 (%)	n=1042 (%)
Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП)*	13,5	9,5
Тошнота	3,5	2,2
Кашель	2,2	1,0
Лихорадка	1,2	0

* ИВДП включает: острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

Другие нежелательные реакции, о которых сообщалось менее чем у 1 % пациентов в группе, получавшей препарат РАНВЭК 15 мг, и частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо, включали пневмонию, опоясывающий герпес, простой герпес (включая герпес ротовой полости), кандидоз полости рта.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 27,4% по сравнению с 20,9% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 19,5% по сравнению с 24,0% в группе метотрексата. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития тяжелых инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,4% в группе метотрексата. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении препарата частота развития тяжелых инфекций не нарастала.

Туберкулез

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях, где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат, не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12-14 недель наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном лечении в группе препарата РАНВЭК в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития оппортунистических инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12-14 недель наблюдения. Частота развития данных инфекций в группе метотрексата составила 0,2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК), в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила <0,1% по сравнению с <0,1% в группе плацебо за 12-14 недель наблюдения. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития злокачественных новообразований на 12-14 неделях наблюдения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,2% в группе метотрексата. Общая частота развития злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, за исключением НМРК, в программе клинического исследования составила 0,8 на 100 пациенто-лет.

Перфорация полых органов желудочно-кишечного тракта

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,2% по сравнению с 0% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель не было отмечено случаев развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и в группе метотрексата. Общая частота развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта при длительной терапии в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.08 случая на 100 пациенто-лет.

Тромбоз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, было отмечено 2 случая (0,2%) развития венозной тромбоэмболии (легочной эмболии или тромбоза глубоких вен) в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1 случаем (0,1%) в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель сообщалось об 1 случае развития венозной тромбоэмболии (0,2%) в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и ни одного случая в группе метотрексата. Общая частота развития венозной тромбоэмболии при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Повышение активности печеночных трансаминаз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, в течение 12-14 недель повышение активности аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартаттрансаминазы (ACT) до значений, более чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 2,1% и 1,5% пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1,5% и 0,7% пациентов из группы плацебо. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений.

В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения за период времени 12-14недель повышение активности АЛТ и ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0,8% и 0,4 % пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1,9% и 0,9% пациентов в группе метотрексата.

Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в том числе во время продленных исследований.

Повышение уровня липидов

Терапия препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг сопровождалась повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение исходного уровня холестерина ЛПНП и ЛПВП достигло максимума к 8-й неделе и после этого оставалось стабильным. В контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 недель, отмечены следующие отклонения показателей в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг:

- Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 0,38 ммоль/л.

- Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 0,21 ммоль/л.

- Соотношение средних уровней ЛПНП / ЛПВП оставалось стабильным.

- Среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0,15 ммоль/л.

Креатинфосфокиназа (КФК)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось повышение уровня КФК. Через 12-14 недель повышение КФК до уровня >5×ВГН было отмечено у 1,0% и 0,3% пациентов в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5×ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средние уровни КФК повышались через 4 недели, после чего оставались стабильными, в том числе во время более продолжительной терапии.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 1,1% и <0,1% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. В клинических исследованиях при снижении АЧН до уровня <500 клеток/мм³ терапию прерывали.

Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в том числе во время более продолжительной терапии.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 0,9% и 0,7% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно.

Анемия

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение уровня гемоглобина до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у <0,1% пациентов в обеих группах: принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и группе плацебо.

Передозировка:
В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз в сутки препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

Взаимодействие:
Мощные ингибиторы CYP3A

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазолом) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A.

Мощные индукторы CYP3А

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК. Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A.

Особые указания:
Тяжелые инфекции

Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших препарат РАНВЭК. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при применении препарата РАНВЭК. включали пневмонию и флегмону (см. раздел Побочное действие). При применении препарата РАНВЭК были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.

Не следует применять препарат РАНВЭК для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата РАНВЭК у пациентов:

- с хронической или рецидивирующей инфекцией;

- находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом;

- с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе;

- которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом;

- с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии препаратом РАНВЭК. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом РАНВЭК необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата РАНВЭК, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата РАНВЭК возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Туберкулез

Перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом РАНВЭК пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.

Реактивация вирусной инфекции

В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел Побочное действие). Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания.

Перед началом и во время терапии препаратом РАНВЭК пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема препарата РАНВЭК следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.

Вакцинация

Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом РАНВЭК не рекомендуется. Перед применением препарата, всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в том числе профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Влияние терапии препаратом РАНВЭК на развитие злокачественных новообразований не установлено.

В клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдалось развитие злокачественных новообразований (см. раздел Побочное действие). Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии препаратом РАНВЭК у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.

Немеланоцитарный рак кожи

У пациентов, получавших лечение препаратом РАНВЭК, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Лабораторные показатели

Нейтропения: терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (АЧН менее 1000 клеток/мм³). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.

Лимфопения: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдались случаи снижения АЧЛ до значений менее 500 клеток/мм³. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до нижней границы нормы с развитием тяжелой инфекции.

Анемия: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК были отмечены случаи снижения уровня гемоглобина до 8 г/дл и ниже.

Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Лечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов, которые соответствуют критериям, указанным в Таблице 4 (см. раздел Способ применения и дозы).

Липиды

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел Побочное действие). При использовании терапии статинами повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно¬сосудистых заболеваний, не установлено.

Пациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Повышение активности печеночных ферментов

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом РАНВЭК до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Иммунодепрессанты

Совместное применение препарата РАНВЭК с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другими ингибиторами JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и механизами:
Препарат РАНВЭК не оказывает влияния на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Форма выпуска/дозировка:
Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг.
Упаковка:
По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид / полиэтилен / политрифторхлорэтилена и алюминиевой фольги.

По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности:
2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту